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Fachinformation zu Vectibix®:Amgen Switzerland AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XC08
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper
Wirkungsmechanismus
Panitumumab ist ein rekombinanter, vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse IgG2, der mit hoher Affinität und Spezifität an den Rezeptor für den humanen epidermalen Wachstumsfaktor (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor) bindet. Beim EGFR handelt es sich um ein transmembranes Glykoprotein, das zu einer Unterfamilie der Typ-I-Rezeptor-Tyrosinkinasen gehört, wozu EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 und HER4 zählen. EGFR fördert das Zellwachstum in normalen epithelialen Geweben einschliesslich Haut und Haarfollikeln und wird auf diversen Tumorzelllinien exprimiert.
Panitumumab bindet an die Liganden-bindende Domäne des EGFR und hemmt die von allen bekannten EGFR-Liganden induzierte Rezeptor-Autophosphorylierung. Die Bindung von Panitumumab an den EGFR führt zur Verlagerung des Rezeptors ins Innere der Zelle, Hemmung des Zellwachstums, Induktion der Apoptose und verminderten Produktion von Interleukin 8 und vaskulärem endothelialem Wachstumsfaktor.
KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) und NRAS (Neuroblastoma RAS viral oncogene homologue) sind eng verwandte Mitglieder der RAS-Onkogen-Familie. KRAS- und NRAS-Gene kodieren kleine GTP-bindende Proteine, die an der Signaltransduktion beteiligt sind. Eine Vielzahl von Stimuli, unter anderem EGFR, aktivieren KRAS und NRAS, welche in Folge andere intrazelluläre Proteine stimulieren, die wiederum die Zellproliferation, das Zellüberleben und die Angiogenese fördern.
Bei verschiedenen menschlichen Tumoren treten häufig aktivierende Mutationen der RAS-Gene auf, welche sowohl mit der Onkogenese als auch mit dem Tumorprogress in Zusammenhang gebracht worden sind.
Pharmakodynamik
Invitro-Tests und invivo-Untersuchungen am Tier haben ergeben, dass Panitumumab das Wachstum und Überleben von EGFR-exprimierenden Tumorzellen hemmt. An humanen Tumor-Xenotransplantaten ohne EGFR-Expression zeigten sich keine antitumoralen Wirkungen von Panitumumab. In Tierversuchen bewirkte die Zugabe von Panitumumab zu Chemotherapie oder anderen gezielten Therapeutika eine erhöhte antitumorale Wirkung im Vergleich zu Chemotherapie oder gezielten Therapeutika allein.
Immunogenität
Die Entwicklung von anti-Panitumumab-Antikörpern wurde mit zwei verschiedenen immunologischen Testmethoden zum Nachweis bindender Anti-Panitumumab-Antikörper untersucht (ein ELISA zum Nachweis hochaffiner Antikörper und ein Biosensor-Test zum Nachweis hochaffiner und wenig affiner Antikörper). Bei Patienten, die in einem der beiden immunologischen Testverfahren positiv getestet wurden, wurde ein invitro-Bioassay zum Nachweis neutralisierender Antikörper durchgeführt.
Der Nachweis der Antikörperbildung hängt von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab. Die mit einem Test beobachtete Inzidenz der Antikörper wird von verschiedenen Faktoren beeinflusst, einschliesslich des Testverfahrens, der Handhabung der Probe, des Zeitpunkts der Probenentnahme, der Begleitmedikation und der zugrunde liegende Krankheiten. Daher kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern mit anderen Präparaten irreführend sein.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit als Monotherapie
Die Wirksamkeit von Vectibix als Monotherapie bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom (mCRC) und Tumorprogression während oder nach der Chemotherapie wurde in zwei randomisierten kontrollierten Studien im Vergleich zur besten supportiven Behandlung (463 Patienten) und im Vergleich zu Cetuximab (1'010 Patienten) sowie in offenen einarmigen Studien (585 Patienten) untersucht. Patienten mit einer bekannten interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose bzw. Patienten, bei denen Evidenzen für diese Erkrankungen vorlagen, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.
463 Patienten mit EGFR-exprimierendem metastasierendem Karzinom des Kolons oder Rektums wurden nach bestätigtem Versagen Oxaliplatin- und Irinotecan-haltiger Behandlungsschemata in eine multinationale randomisierte kontrollierte Studie aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 1:1 einer von zwei Behandlungen zugeteilt: Vectibix 6 mg/kg alle zwei Wochen plus beste supportive Behandlung (ohne Chemotherapie) (n = 231) oder beste supportive Behandlung allein (n = 232). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler toxischer Wirkungen behandelt. Nach Progression des Tumorleidens konnten Patienten mit alleiniger bester supportiver Behandlung in eine Begleitstudie wechseln und erhielten Vectibix 6 mg/kg einmal alle zwei Wochen.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).
Post-hoc wurden KRAS-Wildtyp versus KRAS-Mutationen anhand von archiviertem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe untersucht. 427 (92%) Patienten konnten bezüglich des KRAS-Status ausgewertet werden; 184 davon wiesen Mutationen auf. In einer Analyse, bei der der potentielle systematische Fehler durch unplanmässige Auswertungen bereinigt wurde, war die Hazard Ratio für PFS 0,49 (95% KI: 0,37; 0,65) zugunsten von Vectibix in der KRAS-Wildtyp Gruppe und 1,07 (95% KI: 0,77; 1,48) in der Gruppe mit KRAS-Mutationen. Der Unterschied im medianen PFS der KRAS-Wildtyp Gruppe war 8 Wochen. Der Unterschied in der Gruppe mit KRAS-Mutationen betrug 0 Wochen. In keiner der beiden Gruppen wurde ein Unterschied im Gesamtüberleben gesehen. In der KRAS-Wildtyp Gruppe war die Ansprechrate 17% für Vectibix und 0% für die beste supportive Behandlung. In der Gruppe mit KRAS-Mutationen war in keinem der beiden Behandlungsarme ein Ansprechen zu verzeichnen.
In einer explorativen Analyse an aufbewahrten Tumorproben aus der Phase-III-Monotherapie-Studie konnte bei 11 von 72 Patienten (15%) mit RAS-Wildtyp Tumoren, die Panitumumab erhielten, ein objektives Ansprechen festgestellt werden. Im Vergleich dazu zeigte nur 1 von 95 Patienten (1%) mit RAS-mutierten Tumoren ein objektives Ansprechen. Im Vergleich zur besten supportiven Behandlung war die Panitumumab-Therapie zudem verbunden mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben bei Patienten mit RAS-Wildtyp Tumoren (HR = 0,38 [95% KI: 0,27; 0,56]), jedoch nicht bei Patienten mit RAS-mutierten Tumoren (HR = 0,98 [95% KI: 0,73; 1,31]).
Die Wirksamkeit von Vectibix wurde auch in einer offenen Studie bei Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC untersucht. Insgesamt 1'010 Chemotherapie-refraktäre Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in eine Vectibix- oder Cetuximab-Behandlung randomisiert, um zu prüfen, ob Vectibix gegenüber Cetuximab nicht unterlegen ist. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen progressionsfreies Überleben (PFS) und objektive Ansprechrate (ORR) ein.
Das mediane OS betrug 10,4 Monate für Vectibix vs. 10,0 Monate für Cetuximab (HR = 0,97 [95% KI: 0,84; 1,11]). Das mediane PFS war 4,1 Monate für Vectibix vs. 4,4 Monate für Cetuximab (HR = 1,00 [95% KI: 0,88; 1,14]).
Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Vectibix dem von Cetuximab ähnlich, insbesondere bezüglich Hauttoxizitäten. Allerdings traten Infusionsreaktionen häufiger mit Cetuximab auf (13% vs. 3%), während Elektrolytstörungen, insbesondere Hypomagnesiämie (29% vs. 19%), mit Vectibix häufiger auftraten.
Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Chemotherapie
Bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC wurde bei den Patienten, die Panitumumab plus Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) erhielten, im Vergleich zu denjenigen, die alleinige Chemotherapie erhielten, das PFS, OS und ORR verbessert. Patienten mit zusätzlichen, über KRAS Exon 2 hinausgehenden RAS-Mutationen, profitierten wahrscheinlich nicht von einer Kombination von FOLFIRI mit Panitumumab. Bei diesen Patienten wurde ein nachteiliger Effekt bei der Kombination von FOLFOX mit Panitumumab beobachtet. BRAF-Mutationen in Exon 15 wurden als prognostischer Faktor für einen schlechteren Krankheitsverlauf identifiziert. BRAF-Mutationen waren für das Ergebnis einer Panitumumab-Behandlung in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI nicht prädiktiv.
Klinische Wirksamkeit in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX
Die Wirksamkeit von Vectibix in Kombination mit Oxaliplatin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (FOLFOX) vs. FOLFOX allein wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie an 1'183 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS = Progression Free Survival). Sekundäre Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben (OS = Overall Survival) und die objektive Ansprechrate (ORR = Objective Response Rate). Die Studie wurde hinsichtlich des KRAS (Exon 2)-Tumorstatus analysiert, welcher bei 93% der Patienten bestimmt werden konnte.
In einer vordefinierten retrospektiven Analyse wurden 641 der 656 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mittels bidirektionaler Sequenzierung nach Sanger und Surveyor®/WAVE® Analyse auf weitere Mutationen im KRAS Exon 3 (Codon 61) und Exon 4 (Codons 117/146) und NRAS Exon 2 (Codons 12/13), Exon 3 (Codon 61) und Exon 4 (Codons 117/146) sowie BRAF Exon 15 (Codon 600) untersucht.
Die Häufigkeit dieser zusätzlichen RAS-Mutationen in der KRAS-Exon 2-Wildtyp Population betrug ungefähr 16%. Durch Ausschluss der Patienten mit diesen neu erfassten Mutationen und der Patienten mit unbekanntem Mutationsstatus wurde die RAS-Wildtyp-Population (n = 512) definiert. In dieser Gruppe betrug das mediane PFS 10,1 Monate mit Panitumumab plus FOLFOX vs. 7,9 Monate mit FOLFOX allein. Die absolute Differenz betrug 2,2 Monate; die Hazard Ratio betrug 0,72 (95% KI: 0,58; 0,90), p = 0,004, und war statistisch signifikant.
Das mediane Gesamtüberleben war 26,0 Monate vs. 20,2 Monate, die absolute Differenz betrug 5,8 Monate. Die Hazard Ratio lag bei 0,78 (95% KI: 0,62; 0,99), p = 0,043, und war signifikant besser bei der Kombination Panitumumab plus FOLFOX.
Bei Patienten mit RAS-Mutationen war dagegen das PFS bei der Kombination Panitumumab plus FOLFOX 1,4 Monate kürzer (HR = 1,31 [95% KI: 1,07; 1,60]) und das Gesamtüberleben 3,6 Monate kürzer (HR = 1,25 [95% KI: 1,02; 1,55]) als mit FOLFOX allein.
In dieser Analyse waren BRAF-Mutationen nicht prädiktiv für eine negative Wirkung einer Panitumumab-Behandlung.
Im Anschluss an die vordefinierte Analyse wurden zusätzliche Mutationen im Exon 3 des KRAS- und NRAS-Gens (Codon 59) identifiziert (n = 7). In einer explorativen Analyse schien Codon 59 ebenfalls prädiktiv für ein negatives Ergebnis einer Panitumumab-Behandlung zu sein.
Klinische Wirksamkeit in Kombination mit einer Irinotecan-haltigen Chemotherapie
Die Wirksamkeit von Vectibix in der Zweitlinientherapie in Kombination mit Irinotecan, 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin (FOLFIRI) wurde in einer randomisierten, kontrollierten Studie an 1'186 Patienten mit mCRC untersucht. Die primären Endpunkte waren Gesamtüberleben (OS = Overall Survival) und progressionsfreies Überleben (PFS = Progression Free Survival).
Bei 586 der 597 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC wurde eine vordefinierte retrospektive Subgruppenanalyse durchgeführt. Die RAS/BRAF-Bestimmungsrate betrug insgesamt 85% (1'014 von 1'186 randomisierten Patienten). Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-Mutationen (KRAS Exons 3, 4 und NRAS Exons 2, 3, 4) in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp Population lag bei ungefähr 19%. BRAF-Exon 15-Mutationen traten in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp Population mit einer Inzidenz von ungefähr 8% auf.
Bei Patienten mit RAS-Wildtyp mCRC betrugen die medianen PFS-Zeiten 6,4 Monate (95% KI: 5,5; 7,4) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 4,6 Monate (95% KI: 3,7; 5,6) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,701 (95% KI: 0,542; 0,907), zugunsten des Arms mit Panitumumab plus FOLFIRI. Das mediane OS betrug 16,2 Monate (95% KI: 14,5; 19,7) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 13,9 Monate (95% KI: 11,9; 16,0) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,807 (95% KI: 0,634; 1,027), zugunsten des Arms mit Panitumumab plus FOLFIRI.
Bei mCRC Patienten mit RAS-Mutationen betrug das mediane PFS 4,8 Monate (95% KI: 3,7; 5,5) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 4,0 Monate (95% KI: 3,6; 5,5) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,861 (95% KI: 0,705; 1,053). Das mediane OS betrug 11,8 Monate (95% KI: 10,4; 13,1) im Arm mit Panitumumab plus FOLFIRI und 11,1 Monate (95% KI: 10,2; 12,4) im Arm mit FOLFIRI allein. Die Hazard Ratio lag bei 0,914 (95% KI: 0,759; 1,101).
Die Wirksamkeit von Vectibix in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI wurde in einer einarmigen Studie mit 154 Patienten anhand des primären Endpunktes objektive Ansprechrate (ORR) ermittelt. Andere entscheidende Endpunkte schlossen das progressionsfreie Überleben (PFS) mit ein.
Es wurde eine vordefinierte, retrospektive Subgruppenanalyse von 143 der 154 Patienten mit KRAS (Exon 2)-Wildtyp mCRC durchgeführt, in welcher Tumorproben dieser Patienten auf zusätzliche RAS-Mutationen untersucht wurden. Die Inzidenz dieser zusätzlichen RAS-Mutationen (KRAS Exons 3, 4 und NRAS Exons 2, 3, 4) in der KRAS (Exon 2)-Wildtyp-Population betrug ungefähr 10%.
Die objektive Ansprechrate betrug 59% (95% KI: 46; 71) bei Patienten mit RAS-Wildtyp (n = 69) und 41% (95% KI: 30; 53) bei Patienten mit RAS-Mutationen (n = 74).
Das mediane PFS war 11,2 Monate (95% KI: 7,6; 14,8) bei Patienten mit RAS-Wildtyp und 7,3 Monate (95% KI: 5,8; 7,5) bei Patienten mit RAS-Mutationen.

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